แม้นวาด คุณยายหัวอนุรักษ์นิยม มีหลานสาวคนเดียวชื่อ กษมา วัย 18 ปีที่ถูกส่งไปเรียนต่างประเทศนานถึง 3 ปี เธอกลับมาเซอร์ไพรส์คุณยายด้วยบทบาทสาวสมัยใหม่แบบฮิพฮอพ ทำเอาแม้นวาดแทบลมจับต้องใช้กำลังบังคับกษมามาแปลงโฉมให้กลับมาเหมือนเดิม โดยมี สมรศรี เพื่อนที่เป็นช่างตัดผมและ อนงค์ ต้นห้องผู้ซื่อสัตย์ให้การช่วยเหลือกษมาไม่พอใจแม้นวาดมากเธอไปฟ้อง ภุชงค์ พ่อที่เป็นไม้เบื่อไม้เมากับแม่ยาย ภุชงค์จะไปเอาเรื่องแม้นวาดแต่โดน เมทินี ห้ามไว้ ภุชงค์เลยไม่กล้าเพราะแม้นวาดสนับสนุนเขาด้านธุรกิจ กษมาปรึกษา มารตี เพื่อนสนิทเพื่อจะแกล้งคุณยายในวันงานเลี้ยงต้อนรับเธอ ที่จัดขึ้นพร้อมๆ กับงานวันเกิดของแม้นวาด ทั้งคู่ตกลงกันว่าจะให้ ดนัย เพื่อนของกษมามาแสดงตัวเป็นแฟน แต่มารตีกลับไม่ถูกชะตากับดนัยจึงขอร้องให้ล้มเลิกแต่กษมาปฏิเสธ กษมาไปหามารตีที่ร้านขายของเก่าของ ภาวิต พี่ชายของมารตี เธอเห็นกล่องไม้ที่ภาวิตวางไว้บนโต๊ะก็คิดจะซื้อเป็นของขวัญให้คุณยาย แต่ภาวิตไม่ยอมขายให้เพราะเป็นของสำคัญที่หลวงตาทวดส่งมาให้เขาเก็บไว้ก่อนที่หลวงตาจะละสังขาร แต่กษมาก็ซื้อไปจนได้เพราะมารตีไม่รู้ว่าเป็นของหวงห้ามของพี่ชาย ภาวิตเมื่อรู้ว่ามารตีเอากล่องไม้ขายให้กษมาไปแล้วจึงโทรไปขอทวงคืนแต่กษมาก็ไม่ยอมคืนให้ พอดีกับที่ ดุสิต อาหนุ่มของภาวิตและมารตีกลับมาจากต่างประเทศ เพื่อมาเปิดร้านอาหารในเมืองไทย เมื่อรู้ว่ากษมาเป็นหลานสาวขอแม้นวาดผู้หญิงที่เขาหลงรักเมื่อสมัยเป็นหนุ่มๆ จึงชวนหลานๆ ไปงานวันเกิดของแม้นวาดและเพื่อทวงกล่องไม้จากกษมา เมื่อถึงวันงานกษมาก็ป่วนแม้นวาดด้วยการใส่เสื้อผ้าที่เปรี้ยวจี๊ดและยังพาดนัยแฟนหนุ่มกำมะลอมาแนะนำให้รู้จัก นอกจากนี้แม้นวาดยังผจญกับดุสิตอดีตแฟนหนุ่มที่ทิ้งเธอไปแต่งงานกับหญิงอื่น ทำให้แม้นวาดนึกโกรธดุสิตจนไม่อยากเสวนาด้วย บังอรศรี ไม้เบื่อไม้เมาตั้งแต่สมัยเรียนและ เสน่ห์ สามีของบังอรศรี ส.ส.สอบตกที่เคยแอบชอบเธอมาก่อน ทั้งหมดเป็นแขกที่ไม่ได้รับเชิญ กษมานำกล่องไม้จะมาเซอร์ไพรส์แม้นวาด
แต่เกิดถกเถียงกันเสียก่อน เธอจึงดึงกล่องคืนมาจากคุณยายทำให้กล่องไม้ตกลงพื้นเกิดแสงสว่างวาบขึ้นมา หลังจากนั้นสองยายหลานก็เป็นลมหมดสติไป ภาวิตอยู่ใกล้เหตุการณ์และคนอื่นๆ รีบพาทั้งสองส่งโรงพยาบาลทันที เมื่อทั้งคู่ฟื้นขึ้นมาก็เกิดการสลับวิญญาณกันขึ้น แม้นวาดและกษมาต้องเรียนรู้ที่จะใช้ชีวิตในร่างใหม่ แต่ยังอดเอานิสัยเดิมมาใช้ไม่ได้ เช่นกษมาแปลงโฉมแม้นวาดเป็นคุณยายสุดเปรี้ยวออกงานสังคมแทนที่จะไปวัด รวมถึงสมัครเป็นนายกสมาคมศิษย์เก่า ส่วนแม้นวาดก็เปลี่ยนกษมาจนกลายเป็นนักศึกษามารยาทดีเด่น เป็นประธานชมรมพุทธศาสนา และประกวดแต่งกลอนสดชนะเลิศระหว่างมหาวิทยาลัย ความเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นทำให้ทุกคนแปลกใจ และภาวิตก็ได้ประจักษ์ว่าสองยายหลานสลับร่างกัน ติดตามต่อได้ใน คุณยายสายเดี่ยว